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Artigo Original

Análisis de la Fracción de la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca en el Diagnóstico Precoz de la Disautonomía Chagasica

Análise da variabilidade da freqüência cardíaca no diagnóstico precoce da desautonomia chagásica

Daniela S. ANDRÉSI, Jorge MITELMANII, Isabel M. IRURZUNIII, Magdalena M. DEFEOIV, Luisa GIMENEZV, Luciano R. ACUÑAVI, Eduardo E. MOLAVII

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Chagas es una endemia latino-americana que integra un grupo de patologías llamadas de la pobreza y la negligencia. Después del período agudo, la tripanosomiasis americana puede cursar sin complicaciones viscerales constituyendo la etapa indeterminada de la enfermedad, o bien desarrollando la miocardiopatía crónica (cerca del 30% de los infectados desarrollan complicaciones). Esta nosología es de patogénesis insuficientemente conocida, clínica variable e impredecible. Se han propuesto factores vasculares, inflamatorios, inmunológicos y neurológicos para explicar la compleja y multifactorial acción del parásito en el organismo, que posiblemente actuarían interrelacionándose para desarrollar y desencadenar la enfermedad cardiaca1.

El Tripanosoma cruzi posee una neuraminidasa que actuaría sobre los grupos de ácido siálico de los glicoesfingolípidos de las membranas de las fibras de conducción, del sistema autonómico y de las células endoteliales del miocardio y los vasos sanguíneos2. Es evidente que en la génesis y progresión de la enfermedad intervendrían condiciones aún no identificadas que precipitarían las diferentes alteraciones en la fibra miocárdica y en el sistema de conducción. La enfermedad en su evolución presenta arritmias graves que pueden desencadenar incluso la muerte súbita. Estas arritmias pueden relacionarse con la miocardiopatía en sí o con la disautonomía secundaria al compromiso del sistema nervioso autónomo. Esta última alcanza al 30% de los enfermos con Chagas crónico cuando se la evalúa con la alteración de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y podría estar vinculada con la actividad inmunológica presente en la miocardiopatía chagásica3,4.

El compromiso autonómico en la enfermedad de Chagas ha sido objeto de continuos estudios desde Carlos Chagas5, continuando posteriormente Koberle al señalar las lesiones en el año 19556-8. En la Argentina se destacan los trabajos de Losa et al., utilizando múltiples técnicas de análisis9; entre éstas la frecuencia cardiaca durante maniobras posturales; la maniobra de Valsalva; bloqueo autonómico total10,11 o la detección de anticuerpos antirreceptores autonómicos12-14. La presencia de megavisceras digestivas también sugeriría y confirmaría el compromiso del sistema nervioso autónomo.

Nuestro grupo ha realizado estudios de la variabilidad de la frecuencia cardiaca para demostrar la afectación autonómica en la enfermedad15,16. La variabilidad de la frecuencia cardíaca es una manifestación compleja de la dinámica cardíaca17-21. Como tal, ha sido estudiada utilizando una variedad de métodos estadísticos y no-lineales. En particular el empleo de estos últimos se basa en el reconocimiento de que la sucesión de latidos exhibe una ausencia de longitudes de escala características, un hecho asociado a la existencia de una multitud de posibles respuestas del sistema a estímulos externos.

Actualmente se acepta que la dinámica del ritmo cardíaco posee características complejas, y que la alteración de las mismas podría proveer herramientas de diagnóstico útiles en enfermedades cardíacas. La naturaleza compleja del ritmo cardíaco puede visualizarse muy fácilmente mediante los diagramas de dispersión, (también llamados mapas de Poincaré), de las series temporales de intervalos RR. Los diagramas de dispersión a menudo exhiben patrones característicos, y los estudios están orientados hacia la correlación entre la forma de estos patrones con las distintas alteraciones cardíacas22,23. En este sentido, el desarrollo de índices que cuantifiquen la geometría de tales patrones se hace necesario como primer paso hacia su utilización con propósitos clínicos. Es decir, con fines de diagnóstico médico es necesario obtener una medida cuantitativa a partir de los diagramas. Aumentar la sensibilidad diagnóstica del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca sería deseable al proponer un índice como herramienta para el diagnóstico precoz de la disautonomía chagásica. Recientemente, Sosnowski et al.24 desarrollaron un índice llamado fracción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (FVFC), para cuantificar la densidad de puntos en un diagrama de dispersión.


OBJETIVOS

1. Detectar la presencia de alteraciones de la FVFC y el r-SDNN en pacientes portadores de enfermedad de Chagas tanto en periodo indeterminado como crónico versus pacientes sanos.

2. Asociación de estas alteraciones con el estadio de la enfermedad de Chagas.


MATERIAL Y MÉTODOS

Población

Se estudiaron 83 individuos de ambos sexos, como grupo control fueron incluidos 59 individuos sanos, 30 varones y 29 mujeres, edad entre 30 y 68 años (promedio 49 años). 24 enfermos chagásicos en diferentes estadios de la enfermedad, 8 varones y 16 mujeres. De los 59 pacientes sanos, doce pertenecen a nuestra base de datos y los restantes a bases de datos internacionales25. Entre los chagásicos, quince se encontraban en periodo indeterminado (clínicamente normales, sin alteraciones del electrocardiograma, ni de la radiografía de tórax), (grupo 1), con edades entre 28 y 48 años (promedio 38 años). Los restantes nueve pacientes se encontraban en el grupo de Chagas crónico con cardiopatía tipo A (clasificación del Consejo de Enfermedad de Chagas y Miocardiopatías Infecciosas «Dr. Salvador Mazza» SAC)26 (grupo 2), con edades entre 33 y 59 años (promedio 46 años).

El grupo control de sujetos sanos se seleccionó como aquellos individuos sin síntomas clínicos de enfermedad, sin medicación ni marcapasos y con Holter dentro de los parámetros normales de acuerdo con los criterios resumidos en la Tabla I.




A los pacientes del grupo chagásico se les realizó examen clínico completo y laboratorio de rutina, tres reacciones para Chagas, según criterios del Instituto Nacional de Parasitología Dr. Mario Fatala Chaben (reacción de hemoaglutinación indirecta positiva con títulos >1/32, método de ELISA positivo y el test de inmunofluorescencia positivo con títulos >1/32). Electrocardiograma de 12 derivaciones, telerradiografía de tórax, ecocardiograma bidimensional y electrocardiograma Holter de 24 horas de tres canales (criterios de normalidad Tabla I). Variabilidad de la frecuencia cardiaca. Fueron excluidos del estudio los individuos chagásicos que presentaron factores de riesgo cardiovascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, tabaquismo), coronariopatía, alcoholismo, endocrinopatía u otro tipo de enfermedad con repercusión cardíaca. Los pacientes firmaron el consentimiento informado, siendo el estudio evaluado y aprobado por la Secretaria de Ciencia y Tecnología y el Comité Científico y Ético del IUCS. (Se respetaron las normas del protocolo de Helsinki)27.

Obtención y análisis de los registros

Holter Los registros Holter fueron recolectados durante 24 hs. con una grabadora digital de tres canales DMS300. Para las arritmias se utilizó la clasificación de Lown (arritmias ventriculares simples grado I y II).

Los complejos QRS fueron detectados y clasificados automáticamente, y luego esta clasificación fue revisada y corregida por tres médicos cardiólogos en forma independiente. A continuación se construyeron las series temporales de los intervalos RR que se analizan en el presente trabajo.

Las señales electrocardiográficas fueron preseleccionadas para eliminar aquellas que contenían más del 10% de artefactos o sectores ruidosos de más de 20 segundos de duración. A continuación, los artefactos fueron detectados y eliminados de nuestras series temporales; por lo tanto, las series temporales utilizadas en el presente estudio no contienen artefactos.

Estudio de la variabilidad de la frecuencia cardiaca:

La frecuencia cardiaca fue registrada durante 24 horas mediante el mismo grabador Holter. Las mediciones se efectuaron de acuerdo con las recomendaciones de la Fuerza de Tareas del Comité de Electrocardiografía y Electrofisiología28-30. Se calcularon el valor medio del intervalo RR, el desvío estándar del total de los intervalos RR (SDNN; VN: 141±39 mseg.), el desvío estándar de la media de los intervalos RR registrados cada 5 minutos (SDANN; VN: 127±35 mseg.), la raíz cuadrada media de la diferencia de intervalos R-R consecutiva (RMSSD; VN: 27±12), y la diferencia porcentual entre intervalos RR consecutivos mayor de 50 mseg. (pNN50; VN: >15% como alta variabilidad y <4% como baja variabilidad).

En los cálculos no se hicieron distinciones por género ni por edad.

El diagrama de dispersión es una representación bidimensional de la duración entre latidos. Se construye graficando cada intervalo RR (i) contra el sucesivo RR (i+1). El área se divide luego en 256 cajas de 0.1 seg. de lado cada una, con posterioridad se cuenta el número de intervalos RR sucesivos que quedan contenidos dentro de cada caja, y se calculan las cantidades absolutas y relativas de intervalos RR sucesivos que difieren entre sí más de 50 mseg. La FVFC se define como:




Donde N1 y N2 son los dos valores más altos del número de intervalos RR sucesivos en todas las cajas, Total NN es el número total de intervalos RR sucesivos y NN50 es el número de intervalos RR que difieren del sucesivo en más de 50 mseg.


RESULTADOS

En la Tabla II se resume, para cada una de las poblaciones estudiadas, los resultados de los índices calculados. En la misma tabla se indica la FVFC para las distintas poblaciones de este estudio. Los valores medios obtenidos para todos los índices en individuos sanos se corresponden con los reportados en la literatura. El r-SDNN es el índice que mejor discrimina entre los pacientes chagásicos del grupo II y el grupo control, como así también entre los enfermos chagásicos del grupo II y el indeterminado. Los pacientes del grupo de Chagas crónico con cardiopatía tipo A se diferencian del grupo Indeterminado y de los pacientes sanos por el r-SDNN. En la Tabla III se indica el resultado (probabilidad p) del test de Student realizado entre el grupo control y cada uno de los grupos (I y II) de enfemos chagásicos estudiados en el presente trabajo.






En la población estudiada, la FVFC no hace distinción entre los distintos grupos.

La Figura 1 muestra los gráficos de dispersión de un sujeto sano (a) y un paciente chagásico del Grupo 2 (b).


Figura 1 - Diagramas de dispersión simplificados para un individuo sano (a), y un paciente chagásico del Grupo 2 (b).



DISCUSIÓN

La fracción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (FVFC) es un índice introducido recientemente por M. Sosnowski et al. para cuantificar la densidad de puntos en un diagrama de dispersión24. Los autores comunicaron que la FVFC es más sencilla de interpretar que otros índices basados en el mismo principio, como el índice de compacticidad, y afirmaban que es además robusto a la presencia de artefactos e independiente de la distribución día / noche de intervalos RR. Finalmente, la FVFC sería también más reproducible, siendo todas estas ventajas, a juicio de los autores, de valor para su uso clínico frente a otros índices.

El estudio de Sosnowski et al. fue realizado sobre una población de sujetos sanos, un grupo de pacientes post-infarto de miocardio, y pacientes con fibrilación auricular. Su aplicabilidad en el diagnóstico de otras enfermedades cardíacas aún debe ser validada, especialmente en lo que concierne a la presencia de disautonomía. Para establecer el valor pronóstico de la FVFC es necesario extender el estudio de Sosnowski et al. a poblaciones numerosas.

En el presente trabajo, se comparó el índice FVFC con los índices estadísticos de VFC de uso corriente (media, SD, r-SDNN, pNN50), aplicado a enfermos chagásicos en diversos estadios de la enfermedad. La FVFC, por su definición, no captura las diferencias observadas en los diagramas de dispersión. En cambio, el r-SDNN toma en cuenta la característica que distingue a estos diagramas, que es la dispersión de los puntos respecto a la diagonal principal. Esta diagonal representa el estado de mínima variabilidad entre latidos sucesivos.

El Chagas es una patología que no puede extrapolarse fácilmente a otras. La alteración del sistema nervioso autónomo no es el único de los mecanismos desencadenantes de arritmias severas, sino que probablemente además contribuye al desarrollo y evolución de la miocardiopatía. En el ámbito clínico subsisten dudas e incógnitas sobre los mecanismos que intervienen en la evolución de la enfermedad, como el por qué algunos presentan manifestaciones severas tales como arritmias graves y aun muerte súbita, y otros no. Esta situación ha llevado al desarrollo y evaluación de marcadores de pronóstico de la fase indeterminada con resultados disímiles. Son numerosos los estudios que evidencian que esta etapa no es totalmente muda31.

La etapa crónica no presenta igual evolución en todos los sujetos, existiendo formas que lo hacen tórpidamente y otras que entran en una fase de congelamiento (permanentemente estacionaria). De ahí la necesidad de profundizar con estudios poblacionalmente extensos utilizando herramientas de mayor sensibilidad y especificidad, así como reproducibles, que detecten precozmente la disautonomía.


REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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25 www.physionet.org.

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27 Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial. Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. Finlandia, 1964 y modificaciones.

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31 Almeida EA, Martin CBF, Ruggeri GB, Lopes MAS, Carvalhal S. Biópsia endomiocárdica em cardiopatas chagásicos crônicos: um estudo, na necrópsia, para aferição dianóstica. Arq Bras Cardiol 1988;50(2):109-13.










I. Médica Becaria CONICET.
II. Jefe de Cardiología Hospital Municipal "Teodoro Álvarez". Ciudad Autónoma de Buenos Aires. República Argentina. Profesor/Investigador Instituto de Ciencias de la Salud Fundación Barceló (IUCS).
III. Investigador CONICET.
IV. Hospital Interzonal General de Agudos "Rodolfo Rossi", La Plata. República Argentina. Jefa de la Sección de Arritmias del Servicio de Cardiología.
V. Médica cardióloga Encargada Sector Chagas /Investigadora (IUCS).
VI. Médico/Becario en investigación clínica (IUCS).
VII. Investigador CONICET. Profesor Titular Facultad de Ciencias Exactas. Universidad Nacional de La Plata.
Trabajo realizado en el Instituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas, INIFTA. (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, CONICET; Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia de Buenos Aires, CIC), Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata. República Argentina.

Dirección para correspondencia:
Profesor E. E. Mola
Casilla de Correo, 314 (1900) La Plata
Buenos Aires - Argentina
e-mail: eemola@inifta.unlp.edu.ar
Tel: 0221-425 7430 (int. 149) - Fax: 0221-425 4642

Trabajo recibido el 10/2005 y publicado el 03/2006.

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